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细胞治疗如何把控风险质量安全有效
细胞的来源、类型、性质、功能、生产工艺、非细胞成分、非目的细胞群体、全生产过程中的污染和
生产者应建立“知情与保密”管理体系，一方面让供者充分了解细胞的用途和使用情况，另一方面让供者的个人信息得到充分的保护。
细胞治疗产品的生产者，应建立产品可追溯的管理体系，以确保产品从供者到受者全过程的可追溯性。
由于细胞本身具备体内生存、自主增殖或/和分化的能力，其药学研究和质量控制，应充分考虑上述基本特征。
细胞治疗产品的生产，应建立全过程控制体系，采用经过严格的工艺验证的生产工艺，并建立清晰的关键控制点；
应严格控制生产用材料的质量，并建立生产线清场的操作规范，避免生产用原材料和生产操作过程中，可能引入的外源性污染或交叉污染；
应建立良好、规范的生产用材料的质量管理体系：使用风险的评估、对关键生产用材料的供应商的审计和制订质量放行检测机制等工作程序。
供者细胞的获取、运输、分选、检验或保存等操作步骤，应经过研究和验证，并在此基础上制订明确的规范和要求。
并应建立细胞库的检验标准，检验应满足安全性、质量可控性和/或有效性的基本要求。
l应考虑可能导致细胞突变或存在致敏可能性的非预期影响等，并应开展工艺去除效果验证和安全性风险评估，必要时对其残留量，进行放行检测。
l生物来源的原材料，应进行外源因子检测。自体使用产品,防止可能存在的外源因子传播的风险。
l细胞治疗产品,生产使用的筛查试剂盒、分选试剂或材料、细胞分离或活化用抗体或磁珠、培养基、培养过程的添加物和与产品或中间样品接触的生产设备或材料等,应经过严格的筛选和适用性的评估。
1.对于需要经过基因修饰/改造的产品，应明确采用的基因物质材料的来源、组成和质量控制情况。
细胞治疗产品的制备工艺，指从供者获得供者细胞到细胞成品输入到受者体内的一系列体外操作的过程。
生产工艺的设计：避免细胞发生非预期的或异常的变化，并满足去除相关杂质的要求；
建立规范的工艺操作步骤、工艺控制参数、内控指标和废弃标准，对生产的全过程进行监控。
若生产过程中，有不连续生产的情况时，应对细胞的保存条件和时长进行研究与验证。
明确过程控制中关键的生产步骤、制订敏感参数的限定范围，以避免工艺发生偏移。
细胞在体外需要进行基因修饰/改造时，需要关注基因物质的转导效率、基因进入细胞后的整合情况、细胞的表型和基因型、目的基因的遗传稳定性、转导用基因物质的残留量，以及病毒复制能力回复突变等；
细胞在体外进行诱导分化时，关注细胞的分化情况、细胞生长特性（如恶性转化等）、细胞的表型和/或基因型、诱导物质的残留情况等。
产品的剂型、制剂处方和处方工艺，应根据临床用药要求和产品自身的稳定性情况而定。
有些细胞治疗产品在给药前，需经过产品成分物理状态的转变、容器的转换、过滤与清洗、与其他结构材料的联合，以及调整给药剂量等操作步骤。
细胞治疗产品的质量研究，选择有代表性的生产批次，和合适的生产阶段样品（如初始分离的细胞、制备过程中细胞或成品等）进行研究。
质量研究包括：细胞特性分析、功能性分析、纯度分析和安全性分析等方面，并且根据产品的自身特性可再增加其他相关的研究项目。
针对多种不同类型或不同基因型/表型细胞所组成的混合物产品，对细胞的混合特性进行鉴定研究和定量质控。
功能性分析方面，应针对细胞的性质、特点和预期用途等，建立用于研究与分析的方法。
基于产品作用机制（比如细胞直接作用、细胞分泌因子作用或是其他），结合临床应用，建立合理、有效的生物学效力检测的方法。
建议根据临床应用的风险情况，考虑对其他非目的细胞群体进行定性和定量的研究与/或质量控制。
当放行检验，受到时间限制时，可将过程控制与放行检验相结合，通过过程控制简化放行检验。
细胞治疗产品的生产，建议采用连续工艺，需临时保存的样品，进行稳定性研究，以支持其保存条件与存放期。
稳定性研究基本原则，参照生物制品稳定性研究要求，根据产品自身特点、临床用药需求，及保存、包装和运输的情况，设计合理的研究方案。
关注细胞治疗产品的运输稳定性研究和使用过程中的稳定性研究等，研究证明在存储条件下，细胞治疗产品的质量不会受到运输、使用中或其他外界条件的影响。
对细胞治疗产品生产过程中的样品和/或成品，保存用的包装容器和密闭系统，进行安全性评估和相容性研究，说明其使用的合理性，如密封性研究、冷冻储存适应性研究等。
细胞治疗产品生产过程中，采集的组织或细胞、制备过程中的细胞、成品回输等步骤，应对直接接触使用的容器进行安全性评估或接触的相容性研究等。
对于运输用的非直接接触细胞的包装容器或材料，如对其遮光性、密封性和抗击机械压力等方面进行研究和验证。
鉴于产品效应持续时间长、在体内持续存在、在细胞治疗产品与疾病环境间复杂的作用机制、侵入性的给药途径等产品特性，可考虑采用疾病动物模型。
细胞治疗产品在给药前可能还需经过一系列操作步骤，在完成操作后需对受试物进行质量检测。
药效学研究试验设计，考虑细胞治疗产品的作用机制、疾病周期长短以及给药方式等因素，采用相关的体外和体内模型完成药效学研究。
药代动力学研究，能阐明细胞的体内过程以及伴随的生物学行为，建立合适的生物分析方法，进行验证。
应采用一种或多种合适的细胞追踪方法评价细胞产品的分布、迁移、归巢及其存续和消亡特性。
2.细胞分化3.对于经基因修饰/改造操作的人源细胞的特殊考虑（四）安全性研究评价1.GLP遵从性要求2.安全药理学试验
风险取决于：不同细胞的分化状态、生产过程中采用的细胞培养方式引起的生长动力学改变、基因修饰/改造细胞的转基因表达、诱导或增强宿主体内形成肿瘤的可能性，及目标患者人群等，需要根据以上特点进行综合考虑。
细胞治疗产品的生殖和发育毒性评价主要是取决于产品的特性、临床适应症以及临床拟用人群，应根据具体情况具体分析。
对于人源的细胞治疗产品，如果该产品与DNA或其他遗传物质存在直接的相互作用，需进行遗传毒性试验。
根据细胞治疗产品的特点与临床应用情况，应考虑对局部耐受性、组织兼容性及对所分泌物质的耐受性进行评估。
对于采用基因修饰/改造的细胞治疗产品，需关注有复制能力的病毒的产生和插入突变，特别是致癌基因的活化等特性带来的安全性风险。
研究内容：临床安全性评价、药代动力学研究、药效学研究、剂量探索研究和确证性临床试验等。
“产品特性、生产特点以及临床前研究的结果”等细胞治疗产品特有的性质，会影响其临床试验的设计。
细胞治疗产品的活性评估包括“基因表达、细胞植入、形态学变化和其他生物标志物”等指标，也可以包括免疫功能变化、肿瘤体积改变或各种类型的生理应答等更常见的指标，及因技术发展可以检测的指标。
如果细胞治疗产品的预期用途是，修复/免疫调节/替换细胞/组织，相关的结构/组织学检测指标，可作为潜在的药效学标志物而进行检测，包括镜检、组织学检测、成像技术或酶活性指标检测等。
当细胞治疗产品包含非细胞成分时，应对该产品进行综合评估，如生物相容性、体内降解速率和生物学功能等。
尽可能开展细胞治疗产品的体内过程研究。临床试验中应对研究要求、可能采取的方法及可行性进行讨论，并注意在细胞治疗产品预期的活性过程中，重点检测细胞的活力、增殖与分化能力、体内的分布/迁移和相关的生物学功能。
如果需对细胞治疗产品进行多次（重复）给药，临床方案设计时应考虑细胞治疗产品在体内的预期存活时间及相应的功能。
临床有效性的确证性试验，在目标适应症人群中开展，足够样本量、合理的对照，具有临床意义的终点指标。
能够提供可产生预期治疗效果的临床给药方案、持续时间以及在目标人群中的获益与风险。
如果有效性依赖于该产品需要长期维持输入细胞的生物学活性，临床试验观察时间，应按照该产品的预期生物学活性设计，并应提供长期的患者随访计划。
监测项目取决于：产品的性质和作用机制、研究人群、动物研究的结果和任何相关的临床经验。
评估细胞治疗产品的特定预期安全性问题，如急性或迟发性输注反应、细胞因子释放综合征、自身免疫反应、移植物失功或细胞治疗产品失活、移植物抗宿主反应、伴发恶性疾病、供体传染性疾病的传播、病毒重新激活等。
确证性临床试验及上市后阶段，注意免疫应答、免疫原性、感染以及恶性转化等重要生物学过程的改变。
持续监测安全性和药理学活性。具有长期活性的产品，应对患者进行随访。随访持续时间应能提供初步的有效性证据和该产品的活性持续时间，并考虑迟发型安全性问题等。
临床试验方案包括停止标准，风险评估方案，并成立独立的数据和安全监察委员会。
