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　　甲状腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其耐药性、复发及远处转移等问题严重影响患者预后。近年来研究发现，上皮间质转化（EMT）和肿瘤干细胞的干性维持是驱动这些恶性进程的关键机制，但相关调控网络仍需深入探索。间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）作为无细胞治疗手段，因其能通过传递蛋白质、RNA等生物活性物质调节靶细胞功能，逐渐成为肿瘤研究的热点。同时，转录因子GTF2I在胸腺上皮肿瘤中的突变及功能已被部分揭示，而原钙黏蛋白FAT1作为人类癌症中高频突变基因，其在甲状腺癌中的作用及上游调控机制尚不明确。

　　复旦大学附属华山医院陈进宏教授等围绕“骨髓间充质干细胞来源的细胞外囊泡（BMSC-EVs）携带的GTF2I如何影响甲状腺癌恶性表型”这一核心问题展开研究，通过生物信息学分析、细胞实验及动物模型验证，揭示了GTF2I通过调控FAT1/CDK4/FOXM1轴抑制甲状腺癌进展的分子机制。

　　研究首先通过生物信息学分析锁定了关键分子。通过下载甲状腺癌相关的癌症基因组图谱（TCGA）数据，筛选出7907个低表达差异基因，并与GeneCards和Phenolyzer数据库中甲状腺癌相关基因取交集，获得345个候选基因。GO和KEGG富集分析显示，这些基因主要参与上皮细胞增殖、蛋白激酶B信号等通路。进一步结合基因表达相关性分析，发现FAT1基因在甲状腺癌组织和细胞系中显著低表达，且其过表达能抑制甲状腺癌细胞的克隆形成、迁移侵袭能力，减少上皮间质转化相关蛋白的表达，同时降低肿瘤干细胞标记物水平，提示FAT1可能是甲状腺癌的抑癌基因（图1）。

　　为探究FAT1的上游调控因子，研究通过hTFtarget数据库预测其启动子结合的转录因子，结合癌症基因组图谱数据中与FAT1表达正相关的基因，最终锁定了GTF2I。实验验证显示，GTF2I在甲状腺癌组织和细胞系中同样低表达，且其过表达能显著上调FAT1的mRNA和蛋白表达水平；双荧光素酶报告实验和染色质免疫共沉淀（ChIP）实验进一步证实，GTF2I可通过结合FAT1启动子区（主要是1243-1258位的TCCCCTCTGCCTAGGA位点）直接激活其转录（图2）。功能实验表明，GTF2I对甲状腺癌细胞恶性表型的抑制作用可被FAT1敲低逆转，说明GTF2I通过上调FAT1发挥抑癌功能。

　　接下来，研究聚焦于GTF2I的传递载体骨髓间充质干细胞来源的细胞外囊泡（BMSC-EVs）。通过超速离心法分离BMSC-EVs，透射电镜观察显示其呈圆形或椭圆形膜性囊泡，纳米颗粒追踪分析（NTA）显示其粒径为30-120 nm，Western blot检测到细胞外囊泡（EVs）标记蛋白CD9、CD63、TSG101，证实细胞外囊泡成功分离。PKH67荧光标记实验显示，BMSC-EVs可被TPC-1细胞有效摄取；GFP标记的GTF2I经细胞外囊泡传递后，在TPC-1细胞中检测到绿色荧光，且Western blot显示细胞外囊泡处理组TPC-1细胞中GTF2I蛋白水平升高，表明细胞外囊泡能有效传递GTF2I至甲状腺癌细胞。

　　进一步研究发现，细胞外囊泡传递的GTF2I通过上调FAT1，可显著降低CDK4和FOXM1的表达。CDK4和FOXM1在甲状腺癌中高表达，且CDK4过表达可逆转FAT1对甲状腺癌细胞恶性表型的抑制作用，提示FAT1通过下调CDK4/FOXM1发挥功能。体内实验中，骨髓间充质干细胞来源的细胞外囊泡（BMSC-EVs）处理的裸鼠移植瘤体积和重量显著减小，肺转移结节数量减少，而敲低细胞外囊泡来源的间充质干细胞（MSC）中的GTF2I后，上述抑瘤效应被削弱；肿瘤组织中FAT1表达升高、CDK4/FOXM1表达降低，Ki67阳性率（增殖标记）下降，进一步验证了GTF2I通过细胞外囊泡传递的抑癌作用（图3）。

　　图3 间充质干细胞来源细胞外囊泡传递的GTF2I抑制甲状腺癌细胞的肿瘤发生

　　本研究揭示了骨髓间充质干细胞来源的细胞外囊泡（BMSC-EVs）携带的GTF2I通过“GTF2I-FAT1-CDK4/FOXM1”轴抑制甲状腺癌恶性表型的分子机制，不仅深化了对甲状腺癌发病机制的理解，还为开发基于间充质干细胞来源的细胞外囊泡（MSC-EVs）的靶向治疗策略提供了实验依据通过调控细胞外囊泡中GTF2I的含量或增强其传递效率，可能成为甲状腺癌治疗的新方向。值得注意的是，研究中涉及的关键分子及传递载体的具体临床应用潜力，仍需更多临床样本验证和转化研究支持。

　　Frontiers of Medicine是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

　　期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

　　由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，于2006年正式创刊，以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、生命科学、工程技术和人文社会科学四个主题，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，其中12种被SCI收录，其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式，保证文章以最快速度发表。

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