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　　综述：儿童脑肿瘤的局部区域性和全身性过继细胞治疗：CAR-T、TCR工程T细胞及NK细胞策略的系统综述

　　过继细胞治疗可能通过将活性集中于肿瘤抗原并限制脱靶效应来扩展儿童脑肿瘤的治疗选择。研究人员系统回顾了针对HER2、B7-H3（CD276）、EGFR806反应性EGFR、GD2、IL13Rα2及EphA2或EphA3的CAR-T细胞、TCR工程T细胞以及NK或

　　过继细胞治疗可能通过将活性集中于肿瘤抗原并限制脱靶效应来扩展儿童脑肿瘤的治疗选择。研究人员系统回顾了针对HER2、B7-H3（CD276）、EGFR806反应性EGFR、GD2、IL13Rα2及EphA2或EphA3的CAR-T细胞、TCR工程T细胞以及NK或γδ T细胞平台的临床前和临床证据，重点关注给药途径、安全性、持久性及联合策略。遵循PRISMA指南，研究人员检索了PubMed、Embase和Scopus数据库，时间范围从建库至2025年9月17日，限定为英文文献。检索共获得324条记录；去除103条重复后，筛选了221篇标题和摘要；审阅了180篇全文；最终由两名独立评审者提取了34项研究。研究人员提取了研究设计、肿瘤及分子特征、产品工程、给药途径和方案、淋巴细胞清除、毒性（包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性及肿瘤炎症相关神经毒性）、影像学或临床反应、生存期以及相关指标（如血液、脑脊液或肿瘤组织中的持久性或运输、细胞因子及抗原动态变化）。体内研究显示，针对髓母细胞瘤中HER2、弥漫性中线的多抗原构建体在髓母细胞瘤和室管膜瘤中均表现出可重复的抗肿瘤活性，与对照组相比具有显著的生存优势。靶向EphA轴的γδ T细胞选择性杀伤髓母细胞瘤且保留神经功能；GD2 CAR NK-92抑制了弥漫性内生性脑桥胶质瘤的生长。在早期临床项目中，给药途径影响了安全性和药效学。对于GD2，低剂量静脉诱导后重复脑室内给药产生了客观的影像学消退和可管理的肿瘤炎症相关神经毒性，而剂量限制性细胞因子释放综合征仅限于较高的静脉剂量。脑室内B7-H3 CAR-T细胞在无淋巴细胞清除的情况下给药，可实现多周期给药，主要发生1至2级不良事件，并在脑脊液中呈现局部持久性。每周颅内EGFR806 CAR-T细胞给药可行且耐受性良好，在小型队列中最佳反应为疾病稳定。在所有试验中，持久性和免疫激活在脑脊液中最为明显，支持以脑脊液为中心的药效学监测。基于机制的联合策略，包括弥漫性中线胶质瘤中的IGF轴抑制和髓母细胞瘤中整合安全开关的GD2表观遗传启动，增强了疗效。证据支持以儿童为中心的抗原选择和中枢神经系统优先、局部区域性给药策略，以提高肿瘤内暴露并降低全身毒性。优先事项包括多抗原策略以预防逃逸、整合安全开关、在肿瘤负荷较低时更早部署，以及在多中心II期研究中进行前瞻性脑脊液药效学评估。

　　引言部分介绍了儿童脑肿瘤的流行病学背景和现有治疗局限性，指出过继细胞免疫治疗作为新兴策略的潜力。方法部分详细说明了系统综述的检索策略、纳入/排除标准、数据提取方法，并说明由于异质性未进行定量荟萃分析，采用结构化叙述性综合，同时评估了偏倚风险。结果部分按靶点和平台分类总结了主要发现：HER2靶向治疗在髓母细胞瘤临床前模型中显示抗肿瘤活性，早期临床中病毒特异性T细胞耐受性良好；GD2 CAR-T细胞在H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤中通过静脉诱导联合脑室内维持给药，实现了影像学缓解和长期完全缓解，但静脉给药存在剂量限制性细胞因子释放综合征，而脑室内给药主要引起可管理的肿瘤炎症相关神经毒性；B7-H3 CAR-T细胞采用单纯脑室内给药方案，在弥漫性内生性脑桥胶质瘤中可行，不良事件以1-2级为主，脑脊液中检测到CAR-T细胞持久性，中位生存期优于历史数据；EGFR806 CAR-T细胞通过颅内给药耐受性良好，最佳反应为疾病稳定；IL13Rα2和EphA靶向平台在髓母细胞瘤和室管膜瘤模型中显示生存获益，γδ T细胞选择性杀伤肿瘤且保留神经细胞；联合策略方面，IGF-1R/胰岛素受体抑制剂可增强GD2-CAR-T细胞活性，表观遗传药物（EZH2抑制剂）可上调GD2表达并联合诱导性caspase-9安全开关增强疗效。讨论部分强调了以儿童为中心的抗原选择、局部区域性给药的优势（提高肿瘤暴露并降低全身毒性）、毒性管理和持久性监测、耐药生物学及合理联合策略，以及针对不同疾病亚型的特异性考虑。试验设计方面提出神经外科基础设施、前瞻性脑脊液蛋白质组学/细胞因子谱分析、影像学标准需适应治疗相关水肿和假性进展，并建议整合生物指导的联合治疗。局限性方面指出多数临床数据为早期单中心小样本，存在选择偏倚，临床前模型无法完全复制人类免疫微环境。结论部分认为儿童神经肿瘤学正从可行性向早期疗效过渡，优先事项包括多抗原CAR设计、早期部署、安全开关验证和儿童适宜的神经认知随访，同时新兴靶点和平台应安全快速地进入儿童试验。